杜克大學(xué)的研究人員發(fā)明了一種疫苗，這種疫苗可以促使免疫系統(tǒng)瞄準(zhǔn)病毒表面變化較小的部分，從而為對(duì)抗流感病毒開(kāi)辟了一條新的途徑。

他們的方法在老鼠和雪貂的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，可能會(huì)產(chǎn)生更廣泛保護(hù)的流感疫苗，減少對(duì)每年針對(duì)當(dāng)年病毒版本量身定制的疫苗的依賴(lài)。即使有疫苗，全球每年仍有大約50萬(wàn)人死于流感。

5月1日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上的這種新疫苗方法，是一項(xiàng)持續(xù)了5年的研究的一部分，該研究旨在開(kāi)發(fā)一種更持久的通用流感疫苗，能夠抵御所有類(lèi)型的病毒。

流感毒株被稱(chēng)為一個(gè)簡(jiǎn)寫(xiě)代碼，例如H5N1，它描述了它攜帶的兩種特定表面蛋白質(zhì)的味道。H(有時(shí)是HA)是血凝素，一種棒棒糖形狀的蛋白質(zhì)，與人體細(xì)胞上的受體結(jié)合，這是將病毒帶入細(xì)胞的第一步。N是神經(jīng)氨酸酶，這是另一種蛋白質(zhì)，它能使新生成的病毒逃離宿主細(xì)胞，繼續(xù)感染其他細(xì)胞。

“在病毒顆粒上，血凝素比神經(jīng)氨酸酶多5到10倍，”杜克大學(xué)分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)副教授尼古拉斯·希頓博士說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究?！叭绻覀?nèi)∧愕难?，看看你是否有可能免受流感病毒的侵害，我們就?huì)測(cè)量你的抗體對(duì)血凝素的作用，作為你可能發(fā)生的事情的最佳衡量標(biāo)準(zhǔn)。最強(qiáng)的保護(hù)關(guān)聯(lián)與血凝素定向免疫有關(guān)。”

疫苗教導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)病毒片段做出反應(yīng)，這些病毒片段是專(zhuān)門(mén)針對(duì)預(yù)計(jì)在即將到來(lái)的流感季節(jié)最具威脅性的流感版本而設(shè)計(jì)的。我們每年秋天都需要注射新流感疫苗的原因不是因?yàn)橐呙缡Я?這是因?yàn)榱鞲胁《静粩喔淖円呙缢槍?duì)的表面蛋白。

流感疫苗——和免疫系統(tǒng)——傾向于針對(duì)球根狀的血凝素“頭部”而不是莖。但是頭部區(qū)域的細(xì)節(jié)也在不斷變化，在疫苗設(shè)計(jì)和病毒之間造成了一場(chǎng)軍備競(jìng)賽。相比之下，莖的變化要小得多。

“許多研究小組已經(jīng)對(duì)整個(gè)血凝素進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性誘變，并詢(xún)問(wèn)‘哪些區(qū)域可以改變，但仍允許血凝素發(fā)揮作用?’”希頓解釋道?！按鸢甘牵悴豢赡苷嬲淖兦o，并期望它繼續(xù)發(fā)揮作用?！?/p>

因此，杜克大學(xué)的研究小組試圖設(shè)計(jì)一種蛋白質(zhì)，讓免疫反應(yīng)更集中在莖部而不是頭部?！安《疽呀?jīng)進(jìn)化到免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別這些(頭部區(qū)域的特征)。但這些是病毒可以改變的形狀。這是一個(gè)陰險(xiǎn)的策略，”希頓說(shuō)。

利用基因編輯技術(shù)，他們創(chuàng)造了8萬(wàn)多種血凝素蛋白的變體，其中頭部結(jié)構(gòu)域頂部的一部分發(fā)生了變化，然后在小鼠和雪貂身上測(cè)試了一種充滿(mǎn)這些變體混合物的疫苗。

由于呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)的多種頭部構(gòu)象和莖的相對(duì)一致性，這些疫苗在反應(yīng)中產(chǎn)生更多針對(duì)血凝素莖部分的抗體。希頓說(shuō):“免疫系統(tǒng)一遍又一遍地看到(頭部部分)的機(jī)會(huì)受到了損害，因?yàn)槟抢镉卸鄻有浴！?/p>

在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)疫苗使免疫系統(tǒng)對(duì)莖狀區(qū)域的反應(yīng)更強(qiáng)烈，因?yàn)樗鼈儽３忠恢隆＿@增強(qiáng)了對(duì)疫苗的整體免疫反應(yīng)，在某些情況下，甚至改善了對(duì)蛋白質(zhì)頭部區(qū)域的抗體反應(yīng)。

“針對(duì)莖的抗體起著不同的作用，”希頓說(shuō)?！八鼈兊谋Ｗo(hù)機(jī)制不一定是阻止感染的第一步。所以我們的想法是，‘如果我們能研制出一種疫苗，讓我們兩種人都能免疫呢?如果我們能得到好的頭部抗體同時(shí)也能得到柄抗體以防疫苗選擇錯(cuò)誤，或者發(fā)生大流行?’”

希頓說(shuō):“基本上，這篇論文說(shuō)，是的，我們可以做到這一點(diǎn)。”

在一些實(shí)驗(yàn)中，注射了一針高度變異的疫苗后，100%的老鼠避免了因流感病毒而生病或死亡，而流感病毒本應(yīng)是致命的。

研究的下一步將試圖了解是否可以通過(guò)提供少于8萬(wàn)個(gè)血凝素變體來(lái)達(dá)到相同的免疫水平。

本研究的部分資金來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院/國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(75N93019C00050)。它還涉及使用杜克地區(qū)生物控制實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室得到了NIH/NIAID的部分建設(shè)支持(UC6 AI058607)。

Zhaochen Luo和Nicholas Heaton在本研究中用于創(chuàng)建大型抗原文庫(kù)的方法上獲得了專(zhuān)利。