利用人工智能，路德維希癌癥研究中心的科學(xué)家們開發(fā)了一種強大的預(yù)測模型，用于識別最有效的癌癥殺傷免疫細胞，用于癌癥免疫療法。

該預(yù)測模型發(fā)表在最新一期的《自然生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志上，與其他算法相結(jié)合，可以應(yīng)用于個性化癌癥治療，根據(jù)每位患者腫瘤的獨特細胞組成定制治療方案。

Ludwig Lausanne的Alexandre Harari說:“人工智能在細胞治療中的應(yīng)用是新的，可能會改變游戲規(guī)則，為患者提供新的臨床選擇。”他和研究生rsammy psamtreand一起領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。

細胞免疫療法包括從病人的腫瘤中提取免疫細胞，選擇性地改造它們以增強它們對抗癌癥的自然能力，并在培養(yǎng)后將它們重新引入體內(nèi)。T細胞是兩種主要類型的白細胞或淋巴細胞之一，它們在血液中循環(huán)，巡邏病毒感染的細胞或癌細胞。

穿透實體腫瘤的T細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞，簡稱TILs。然而，并不是所有的til都能有效地識別和攻擊腫瘤細胞?！爸挥幸恍〔糠謱嶋H上是腫瘤反應(yīng)性的，大多數(shù)是旁觀者，”赫拉利解釋說。“我們?yōu)樽约涸O(shè)定的挑戰(zhàn)是識別少數(shù)配備能夠識別腫瘤抗原的T細胞受體的til。”

為了做到這一點，Harari和他的團隊開發(fā)了一種新的人工智能驅(qū)動的預(yù)測模型，稱為TRTpred，可以根據(jù)T細胞受體(tcr)的腫瘤反應(yīng)性對其進行排名。為了開發(fā)TRTpred，他們使用了從轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者收集的235個tcr，這些患者已經(jīng)被分類為腫瘤反應(yīng)性或非反應(yīng)性。該團隊將攜帶每種TCR的T細胞的全局基因表達或轉(zhuǎn)錄組譜加載到機器學(xué)習(xí)模型中，以識別區(qū)分腫瘤反應(yīng)性T細胞和非活性T細胞的模式。

TRTpred模型分析了42名黑色素瘤、胃腸道、肺癌和乳腺癌患者的tcr，并以90%的準確率確定了腫瘤反應(yīng)性tcr。研究人員進一步完善了他們的TIL選擇過程，通過應(yīng)用二級算法過濾器來篩選那些具有“高親和力”的腫瘤反應(yīng)性t細胞，即那些與腫瘤抗原結(jié)合強烈的t細胞。

Harari解釋說:“TRTpred是TCR是否具有腫瘤反應(yīng)性的唯一預(yù)測指標?！薄暗且恍┠[瘤反應(yīng)性tcr與腫瘤細胞結(jié)合非常強烈，因此非常有效，而其他tcr只是懶洋洋地這樣做。區(qū)分強結(jié)合劑和弱結(jié)合劑可以轉(zhuǎn)化為功效。”

研究人員證明，被TRTpred和二級算法標記為腫瘤反應(yīng)性和高親和性的T細胞更常被發(fā)現(xiàn)嵌入腫瘤內(nèi)，而不是在鄰近的支持組織(稱為基質(zhì))中。這一發(fā)現(xiàn)與其他表明有效T細胞通常深入腫瘤胰島的研究相一致。

該團隊隨后引入了第三種過濾器，以最大限度地識別各種腫瘤抗原。赫拉利說:“我們想要的是最大化til靶向盡可能多的不同抗原的機會?！?/p>

最后的過濾器根據(jù)相似的物理和化學(xué)特性將tcr組織成組。研究人員假設(shè)每個簇中的tcr識別相同的抗原?！耙虼?，我們在每個集群中選擇一個TCR進行擴增，這樣我們就可以最大限度地提高不同抗原目標的機會，”路德維希洛桑的計算科學(xué)家文森特佐埃特(Vincent Zoete)說，他開發(fā)了TCR貪婪度和TCR聚類算法。

研究人員將TRTpred和算法過濾器的組合稱為MixTRTpred。

為了驗證他們的方法，Harari的團隊在小鼠身上培養(yǎng)了人類腫瘤，從它們的TILs中提取了tcr，并使用MixTRTpred系統(tǒng)來鑒定具有腫瘤反應(yīng)性、高親和力和靶向多種腫瘤抗原的T細胞。然后，他們從老鼠身上提取T細胞來表達這些tcr，并證明這些細胞在轉(zhuǎn)移到老鼠體內(nèi)時可以消除腫瘤。

“這種方法有望克服目前基于TIL的治療的一些缺點，特別是對于那些目前對這種治療沒有反應(yīng)的腫瘤患者，”路德維希洛桑主任喬治庫科斯說，他是這項研究的合著者，他計劃啟動一期臨床試驗，將在患者身上測試這項技術(shù)。

“我們的共同努力將帶來一種全新的T細胞療法?！?/p>

這項研究得到了路德維希癌癥研究所、瑞士國家科學(xué)基金會、癌癥基金會、Mats paulsson基金會和Biltema基金會的支持。

Alexandre Harari是路德維希洛桑Hi-TIDe團隊的PI，也是洛桑大學(xué)的副教授。